『ゲノムサイエンス』榊佳之

20140711開始 - 20140714読了

• 再読ポイント: 5, 6章

DNAが直で動くトランスポゾン レトロトランスポゾン = いっぺんRNAに転写され, 逆転者酵素でDNAに戻る レトロウイルスに類似した配列

レトロトランスポゾンのひとつL1は, ヒトゲノムの10-15%にもなる. L1は1単位で6000塩基ほど. 中に逆転者酵素を含む.

• 林原生物化学研究所
• ヒトゲノム解析センター、紆余曲折あって医科研に受け入れられる

1996, ヒトゲノム解読に携わる米英日仏独の組織が一堂に会するバミューダ会議 配列決定の方針を議論. 個人の利益ではなく生命科学・医学全体に貢献するものであるという合意 1998, セレラ社の登場

ベンターは, ヒトゲノム全体を「いきなり」バラかして断片の配列を調べ, あとでコンピュータで繋ぐという方針 当時から, そんな荒っぽい方法では反復配列の多いヒトゲノムではうまくいかないだろうというのが大方の見方だった. ショウジョウバエではうまくいった. が, その後は「ヒトゲノムの50%できた」「80%できた」「ほぼ終了した」など曖昧な発表だけが続く.

そういう流れを受けて, 精密に100%の配列を決定するよりもだいたい合ってる「ドラフト」をまず出そうという方針に, 米国中心にトップダウンで決定(ドイツとかもめた) 2000年, ドラフト公開. ベンターの方は配列を後悔しないまま「俺らも終わったし」と発表したが, 結局クリントン大統領の立ち会いのもといわば「手打ち式」を行った.

科学者としてはこういう中途半端な状態で「手打ち」するのは苦々しい落とし所だった. じゃあ一般公開しようかと調整に入ったところベンターがさらにごねた, 全配列公開したくない, 金払った人にだけ見せたいと. ベンター側についたScience, 国際チームについたNature. 分裂

ベンターはここで配列決定をストップ(ビジネス的に意味ないので). 国際チームがさらに続けた(終了アピールしすぎてさらなる予算獲得が難しかったりもしたが) 日独連合は21番染色体をとくにフォーカスして解読してた

遺伝子の数: 2004年10月の最終発表で多く見積もって 25,000個程度であると.

1990年代終わりから, mRNAをDNAに変換したcDNAのデータ収集が進む. また塩基配列から遺伝子を予測する解析プログラムも開発され遺伝子予測精度が上がって行った.

遺伝子の同定: 1. mRNAを補足してcDNAに変換, それを元のゲノムと対比 2. 他の生物種と比較 3. 遺伝子予測プログラム

偽遺伝子の存在が予測を難しくしている. 重複で遺伝子配列がコピーされるが, 微妙に変異が入って動かなくなった領域.

さらにタンパクをコードしないけど「遺伝子」だよ, という領域もあるので厄介 ヒトゲノムは(本の前半にも出たけど)繰り返し配列だらけだった. L1が15%, Aluが11%.

SNP. 1000文字にひとつの個人差.

第二章: ポストシーケンス時代

変異と多型. 集団内で1%以上存在する場合多型とみなされる. OMIM: 人の遺伝形質を1960年代から集めてきたデータのオンライン版.

ハンチントン病や血友病はシンプルなケースだが, 多くは多因子病. 遺伝子に加え環境因子も.

相関解析

今日もっとも広く使われ成果を上げているのが相関解析という統計学的手法. 手法は単純. ある集団（たとえば日本人）の中から

・特定の病気にかかった人 ・健常者

を分けて何百人かサンプルを収集. 各人について300-500万あるSNPを比較, 偏りがあるSNPを見つけ出す. その際解析に必要なSNP数を減らすため(計算コストの削減), ハプロタイプとして「一緒に遺伝するSNPのグループ」をまとめてしまう方法をとった. そのデータベースがHapMapプロジェクトで作成された. 結果, 10万-20万の「代表的」SNPを調べるだけで済むようになった.

上記の相関解析のほかに「候補遺伝子」にアプローチする方法もある. 関連するタンパクに狙いを絞り, そのタンパクをコードする遺伝子のSNPを調べる.

SNPと薬の効き方, が今いちばん現実の医療に近いテーマ 各国でSNPによる疾患解析データを集めようとするプロジェクトが進んでいる.

転写制御タンパクp53は, 通常の細胞内では他のタンパクと結合して動きが抑えられている. が, DNA損傷やウイルス感染などでp53は単独に開放され, 活性化, 転写制御エレメントに結合する. それが引き金になりヒストンアセチル化酵素がDNAに結合, アセチル化されてクロマチン構造がほどける.

• 時計遺伝子, ピリオド遺伝子
• マイクロRNA, RNAi(RNA干渉)という新しい(?)転写制御
• DNAメチル化
• DNAチップ(DNAマイクロアレイ). ガラス基板に固定されたsingle strad DNAにターゲットDNA(cDNA)をさらす

$1000ゲノムプロジェクト. 1000ドルでひとりのゲノムを解読する. 100人のゲノムを10日間で99.999%以上の制度で解読できたチームには1000万ドルの賞金与えられたり.

• シグナル伝達系, システム生物学の重要性についていろいろ
• メタゲノム解析