『タンパク質とからだ』

2017/01 発行でちょうど興味のある領域だったので読んでみたところ, 自身が最近のキャッチアップできていないというのもあるが, タンパク質の基礎からプロテオミクスの最新研究をわかりやすく紹介していて学ぶことが多く楽しめる.

20170530 開始, 20170605 読了.

  • タンパク質はからだの 20% を占める
  • 水分が 60-70% であることを考えるとそれに次いで多い
  • ヒトのタンパク質は 2 万種類程度 … と推測されていたが, 実際はもっと多い
  • アミノ酸は 500 種類地球上にある. ヒトの体内にあるのは100種類程度だがメインは20種類

  • タンパク質の寿命は N 末端アミノ酸の種類によってきまる

    • …かと思われたが, これは調査した β ガラクトシダーゼだけの話だったらしい
  • 2009 年ノーベル化学賞リボソーム立体構造に与えられる.

  • タンパク質の分解酵素, プロテアソーム

  • ユビキチンが付与されたものだけを分解する
  • もうひとつの分解屋, リソソーム. 真核細胞のなかの細胞内小器官.

  • オートファジーは細胞内小器官や病原体などを含めて細胞内の成分を分解するプロセス

    • まずタンパク質の作用で細胞内に膜が形成される. 膜が閉じてオートファゴソームという脂質二重膜ができる
  • これがリソソームと融合して一重膜のオートリソソームとなる
  • 大隈さんが画期的な研究を行い 2016 年にはノーベル医学生理学賞を受賞

  • ORF の数から「少なくとも」のタンパク質コード遺伝子数がわかる

  • で, 選択的スプライシングによってそれ以上の数のタンパク質ができるよと
  • あとはアミノ酸修飾がなされたりする.
  • 結果, 実際の数はわからん. いくつかの推定研究がある

  • 質量分析装置

  • タンパク質をイオン化して質量を測定
  • イオン化するにはレーザーをあてたり強い電場のなかに置くとよい. 電子やプロトンが脱離したり付加されたりする
  • ソフトイオン化法, つまり試料分子を分解させずに気体イオンにするマトリックス支援レーザー脱離イオン化 (MALDI) と, エレクトロスプレーイオン化法 ESI がよく使われる
  • 飛行時間型質量分析計 TOF MS

    • ;; 学部生時代の卒論で使った
  • タンパク質の局在解析

    • 細胞内でどこに存在しているか. エピトータギングによって確認できる. エピトープタグと呼ばれる短いペプチドを発現させる
    • 抗体を用いて特定のタンパク質を検出。エンザイムノアッセイELISA, ウエスタンブロッティング法などがある
  • 2010 年 ヒトプロテオームプロジェクト発足. HUPO が立ち上げ

  • 基盤となる技術は以下 3 点

    • 1: 質量分析を用いたタンパク質の同定・定量
    • 2: 抗体によるタンパク質局在解析・定量
    • 3: 大量のデータを解析するバイオインフォ
  • Edhard, 2015 によるタンパク質の動態まとめ

    • 1: 数多くのフォームをとる。遺伝子から選択的スプライシング、翻訳後就職を受けてプロテオフォーム 100,000 以上
    • 2: 存在量そのものと種類の豊富さが部位によって異なる。
    • 3: 細胞・組織によって発現が異なる
    • 4: 部位によって活性が異なる
    • 5: 発現時期によって活性が異なる
    • 6: 相互作用によって活性が異なる
  • A.パンディーのグループと B.クィスターのグループがプロテオームのドラフトマップを作成, 2014 年ネイチャーに発表.

    • ともに M.マンの下でバイオインフォ技術を身につけたとのこと
  • たとえばクィスターらは 多数の培養細胞を用いてショットガン分析法でタンパク質の発現を調べた

    • 発現のマッピングに成功したタンパク質は 18097 個. SwissProt にある全タンパク質の 92% に上る網羅的な研究 ;; ヒトだけの計算?
  • 問題もある. パンディーらは 2500 万のペプチド質量スペクトルを得ているが, そのうち 1600 万がどのタンパク質由来か特定できてない

  • この研究によって新規 ORF も数百個見つかっている

  • クィスターらの成果 ProteomicsDB

  • 一方 The Human Protein Atlas というのもある. 2015

  • 共同発表:プロテオーム統合データベースjPOSTを開発~アジア・オセアニア唯一の国際標準データリポジトリをスタート~

注7) ヒトプロテオームドラフトマップ

(1) Kim MS, et al., A draft map of the human proteome, Nature, 2014 May 29;509(7502):575-81.

(2) Wilhelm M, et al., Mass-spectrometry-based draft of the human proteome, Nature, 2014 May 29;509(7502):582-7.

  • ヒトプロテオーム網羅的な解析で 80-90% のタンパク質の発現を確認できたので, 次は, 遺伝子があるはずなのに発現が確認できない 10-20% のタンパク質の発現状態を確認する必要がある

  • Uniprot (エントリ例には “Status: Reviewed - Annotation score: ooooo Experimental evidence at protein level” みたいな記述がありそのタンパク質の存在根拠ごとにレベル分けされている

  • Uhlen 2015, という論文は↓かな. これの成果物が先述の Protein Atlas www.proteinatlas.org

  • Proteomics. Tissue-based map of the human proteome. - PubMed - NCBI
  • Tissue-based map of the human proteome | Science

    • AAAS アカウントでログインしたら全文読める
  • 機能は複数あり得るが, 少なくともひとつの機能が明らかになっているタンパク質は 60% ほど.

  • バイオマーカー: 病期の進行や治療の効果を客観的に評価できる指標. 血液中のタンパク質, 心電図, 血圧, PET 画像など. プロテオーム研究によってバイオマーカーとしてのタンパク質が着目

『絶望名人カフカの人生論』フランツ・カフカ / 頭木弘樹(編)

絶望名人カフカの人生論

絶望名人カフカの人生論

20160525 開始,同日読了

人間の根本的な弱さは,
勝利を手にできないことではなく,
せっかく手にした勝利を,活用しきれないことである.
生きることは,たえず脇道にそれてゆくことだ.
本当はどこに向かうはずだったのか,振り返って見ることさえ許されない.
ぼくはひとりで部屋にいなければならない.
床の上に寝ていればベッドから落ちることがないのと同じように,
ひとりでいれば何事も起こらない.
ぼくは人生に必要な能力をなにひとつ備えておらず,
ただ人間的な弱みしか持っていない.
ぼくの人生は,自殺したいという願望を払いのけることだけに費やされてしまった.
幸福になるための,完璧な方法がひとつだけある.
それは,自己のなかにある確固たるものを信じ,
しかもそれを磨くための努力をしないことである.
考えてみればみるほど,ぼくが受けた教育は,ぼくにとっては害毒であった.
ぼくの勤めは,ぼくにとって耐えがたいものだ.
なぜなら,ぼくが唯一やりたいこと,唯一の使命と思えること,
つまり文学の邪魔になるからだ.
ぼくは文学以外の何ものでもなく,何ものでもありえず,またあろうとも欲しない.
だから,勤めがぼくを専有することは決してできず,
むしろそれは,ぼくをすっかり混乱させてしまうだろう
ぼくが仕事を辞められずにいるうちは,本当の自分というものがまったく失われている.
それがぼくにはいやというほどよくわかる.
仕事をしているぼくはまるで,溺れないように頭をできるだけ長い間あげているようだ.
それはなんと難しいことだろう.
なんと力が奪われていくことだろう.
あなたはお聞きになるかもしれません.
なぜぼくがこの勤めを辞めないのかと.
なぜ文学の仕事で身を立てようとしないのかと.
それに対して,ぼくは次のような情けない返事しかできないのです.
ぼくにはそういう能力がありません.
おそらく,ぼくはこの勤めでダメになっていくでしょう.それも急速にダメになっていくでしょう.
ぼくの生活はただ書くことのために準備されているのです.
時間は短いし,体力はないし,仕事はおそろしく不快だし,住居は騒がしいし,快適でまともな暮らしができないなら,
トリックでも使って切り抜ける道を見つけるしかありません.
ぼくは実を言うと,物語ることができない.
それどころか,ほとんどものを言うこともできない.
物語るときはたいてい,初めて立ち上がって歩こうとする幼児のような気持ちになる.
ぼくは彼女なしでは生きることはできない.
しかしぼくは,彼女とともに生きることもできないだろう
女性は,いやもっと端的に言えば結婚は,
おまえが対決しなければならない実人生の代表である.
避けようとして後ずさりする,しかめっ面に,それでも照りつける光.
それこそが真実だ.ほかにはない.

『脳と心の神秘』ワイルダー・ペンフィールド

脳と心の神秘

脳と心の神秘

20160211開始,同日読了 原題 "The Mystery of the Mind", 1975

1952年,ペンフィールドらは扁桃核に電気刺激を与えると一種の自動症(夢遊病のように無意識に行動,その記憶が全く残らない)を引き起こすことを発見 臨床医という立場は,意識・記憶・心といったものごとを科学的に研究する上で便利

脳はこころと外界の仲立ちをする機関.これはヒポクラテスが最初に指摘

"電気が発見されるきっかけとなったのは,脳のエネルギーが神経に沿って伝わることを示した研究である" p.40

;; ほんまかいな

ペンフィールドたちはてんかんの外科的治療の過程で電気刺激のいろんな実験を行ってきた

1951 年,ペンフィールドは側頭葉には「記憶野」とでも呼ぶべき部分があると主張 側頭葉と海馬が一緒になって過去の吟味・想起を行っている

左右にある海馬,片方だけだとちゃんと動くが両方切除すると

"過去の意識の流れを再現する機能が,意識的なものも自動的なものも失われてしまう.海馬には意識の流れの記録を利用するための「鍵」が隠されているらしい" p.79

脳には心に直結する仕組みと,行動を自動的に制御する仕組みが同居している.

自動症が発症した患者はかなり複雑な行動をこなすが「新しい決定」を行うことが出来ない. あと新しい記憶の書き込みもできないしユーモア・喜怒哀楽も欠いている. が,2,3 分の間だけ意志の代わりをつとめる計画性を発揮することもある.

"大脳皮質の感覚野または運動野のいずれかにてんかん性の放電が起こり,そこから過度の興奮が上部脳幹へ伝わると,必ずけいれん性の大発作が起こり,自動症の発作は,私達の経験では,決して起こらない.これに対して,前部前頭葉または側頭葉の一部に始まるてんかん性の放電は,過度の興奮を上部脳幹へ伝えて自動症を引き起こすことがある" p.88

てんかん性放電発生時の箇所と効果

  • 大脳皮質・運動野 -> けいれん発作
  • 前頭葉・側頭葉 -> 自動症

側頭葉に病巣のある患者に自動症が多い. で,側頭葉の奥深くにある扁桃核に電気刺激を与えると自動症が誘発される,と

最高位の脳機能(= 心に直結する仕組み)は:

  1. 側頭葉と前部前頭葉の進化的に新しい部分とは直接に連携している
  2. 古い運動野および感覚野とはコンピュータ(自動的な感覚 - 運動機構)を介して間接的に連携している

心の働きを脳の仕組みだけで説明できるか? ペンフィールドの回答は "No".心の働きはいかなる神経機構によっても説明できない.

"心は,その活動を最高位の脳機構に依存してはいるが,独自のエネルギーを有する.それは神経線維を伝わる電気的なエネルギーとは異なった形のエネルギーである" p.100

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"私自身は,心を脳の働きのみに基いて説明しようと長年にわたって努めた後で,人間は二つの基本的な要素から成るという説明を受け入れる方が,素直ではるかに理解しやすいと考えるに至った" p.146

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"人間は誰しも自分の生き方と個人的な信条を自分自身で選ばなければならない.これは科学の助けを求めることはできないのである.私も長い間自分なりの信仰を持ち続けてきた.そして今,科学者もまた誰はばかることなく霊魂の存在を信じうることを発見したのだ!" p.154

意識の流れは脳の中に記録される.このとき注意を向けたものだけが記録対象となる. 心は神経インパルスを特定の標的灰白質へ伝えられる. 神経インパルスとして指示を出してはいるが,指示を出すところは脳ではないのだ,と

意識の働きを超然として観察できるということは,心は神経の反射的な働きから遠いところになければならない

"行動に基づいて判断を下すとすれば,心を有する生物が人間だけではないことは明らかである" p.122

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"心は経験の永続的な記録と想起に必要な脳機能を必要としない.意識の流れを支える最高位の脳機能が正常に働いていさえすればいいのである" p.134

過去の経験を調べて呼び起こす "read" 部分に関しては,側頭葉の海馬が不可欠な役割をしている

心は脳の電気刺激による肉体的作用からは離れたところにある. 刺激して何か喋ったり手を動かせたりしても「俺じゃない,先生が"動かさせた"んです」みたいなことを言う

心自体は独自の記録を持たない.記録機能は脳に依存している

肉体的老いとは異なり,心には老化に当たる現象は見られない

心が独立しているのなら,心は他の心と通信できるか? ペンフィールドの回答は "No". しかし人の心と神の心なら直接的な通信できんじゃねと言う話もある.これについては科学的な吟味が出来ないのでなんとも

"人がそれによって生き,死んでいく信仰を,科学の名においてとやかく言う権利はどの科学者にもない" p.157

目覚めている間,心は最高位の脳機能からエネルギーを共有されているようである.

"人間には真実を恐れる理由はない.終局的には,真実は私達がそれによって生きる正しい信仰を強固にするだけである.人間の本性には,探求し,学び,安心の得られる信仰を持ちたいという衝動が深く刻み込まれている.人々はまた個人的な信条を持っており,それは,ごくわずかではあっても,ほかの人のものとは違っている.そしてそこに,私達人類の力と希望があるのだ" p.159

生物進化の過程を経て "意識" という特異な現象が出現

"これ(意識)はやがて人間の心によって作り出される新しい世界,悟性と理性を備えた世界を出現させた" p.160

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"この世界の神秘は,それが理解しうることにある" -- アルバート・アインシュタイン

『重力と恩寵』シモーヌ・ヴェイユ

重力と恩寵―シモーヌ・ヴェイユ『カイエ』抄 (ちくま学芸文庫)

重力と恩寵―シモーヌ・ヴェイユ『カイエ』抄 (ちくま学芸文庫)

;; 20150918開始,20150919読了

自分の外に,苦しみをまき広げようとする傾向.もし,過度な気の弱さのために,他人の同情をひくことも,他人に害を加えることもできないときには,自分の内部にある宇宙の表象に害を加えようとする.

そのときには,美しいもの,よいもののすべてが,自分を侮辱するもののように思えてくる.

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どんな形においても,報いを受けることは,エネルギーの堕落になる.

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執着が,もろもろの幻想をつくり出すのである.だれでも現実的なものを望む者は,執着から離れなければならない.

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時間と洞窟.洞窟から出ること,執着から離れることは,もう未来の方向へと向かうのをやめることである.

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死.過去も未来もない,瞬間的な状態.永遠に近づくためには欠かせないもの.

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自分を根絶やしにしなければならない.木を切って,それで十字架をつくり,次には日々にそれを負わなければならない.

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どんな行いにしても,その目標の面からではなく,衝動の面から見てみること.どんな目的でということではなく,どこから来ているのかということである.

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あるひとつのものが,よいものだと信じるからこそ,その方向に向かってすすむのである.それが必要なものになったから,それに縛られたままでいるのである.

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この世のさまざまな事柄についての幻想は,存在に関するものではなく,価値に関するものである.

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いつも,時間との関係が問題なのである.時間を所有しているという幻想をなくすこと.受肉すること.

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わたしたちを神に近づけないような学問には何の価値もない.

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他の人たちがそのままで存在しているのを信じることが,愛である.

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どんな愛情にもとらわれてはいけない.孤独を守ろう.もしいつか,真の愛情が与えられる日が来るとしたら,その時には,内なる孤独と友情のあいだに対立はなくなっているだろう.いや,このまちがいのないしるしによって,あなたは友情をそれとはっきり認めるだろう.

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わたしは,自分の苦しみが有益であるからというので,それを愛するのではいけない.苦しみが存在するから,愛するのでなければならない.

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つらく苦しいことを受け入れること.受け入れたことがつらさに跳ね返って,つらさを減らすというのではいけない.そうでないと,受け入れるということの力を純粋さが,それに応じて減ってしまう.

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精神がぶちあたるさまざまな矛盾,矛盾だけが現実のすがたであり,現実性の基準だ.想像上のものの中には矛盾はない.矛盾は,必然であるかどうかをみるためのものである.

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よくない求め方.ひとつの問題に注意をしばりつけてしまうこと.これも,真空嫌悪の一現象である.人は,自分の努力がむだに終わってしまうことを望まない.(中略)

ただ,どんな欲望も伴わぬ(ひとつの目的に縛られていない)努力だけが,間違いなく報いを隠し持っている.

自分の追求している目的の前で後退すること.遠回りすることだけが,効果をあげる.まず最初に後退しなかったならば,なにもなしとげられない.

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不可能なものに触れるためには,可能なものをやりとげておかねばならない.

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わたしたちは,知性でとらえられないものの方が,知性でとらえられるものよりもずっと実在的であることを,知性のおかげで知っている.

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信仰とは,知性が愛の光を受けるという体験である.

ただ,知性は,知性に固有の手段を通じて,すなわち,確認し証明することによって,愛の優越を認めなければならない.知性は,その理由を,のこりなく確実に,明瞭に知った上で,はじめて服従しなければならない.

_

真の愛において,知性がとくに大切な役割を演じるのは,知性はもともと,自分が動くという事実がただちに自分を消すことになる性質を持ったものだからである.

_

知性を実際に働かせているときには,自分の知性を誇るなどということはありえない.

_

知性は,奥義の中へ深く入り込むことは決してできない.だが,知性は,そして知性だけが,奥義を表現する言葉の適切さについて判断を下すことができる.知性を,このために用いるのなら,他のどんな場合にもまして,鋭敏で,尖鋭で,正確で,厳密で,酷薄でなければならない.

_

想像と事実のあいだの不一致に堪えること.

「わたしは苦しむ」そういう方が,「この景色は醜い」というよりも良い.

_

安定(均衡)とは,あるひとつの秩序が,自分を超えた別な秩序,しかも無限の小さなものとなって自分の中にありありと存在しているような秩序に従属するということである.

_

安定だけが,力をなくしてしまう.

_

あらゆるかたちの嫌悪は,上昇するための梯子として人間に与えられている,何よりも貴重な悲惨さのひとつである.わたしは,この恵みにたっぷりと十分にあずかっている.

どんな嫌悪をも,自己への嫌悪にかえること......

_

労働すること -- 疲れ果ててしまうのは,物質のように,時間の従属物となってしまうことだ.思考は,過去にも未来にもすがりつくことを許されずに,ただ瞬間から瞬間へと移っていくことを強いられる.それが,服従するということである.

_

死を通って行かねばならない.死なしめられねばならない.この世の重力を受け忍ばねばならない.

『淵の王』舞城王太郎

淵の王

淵の王

20150907開始,同日読了

さあもう立ちなさい、と私が思う前に、あなたは立ち上がる。あなたも聡明で、頑張っている。

私は見ている。

  • p52

でも完全に失われる前に,私が私であった証みたいにして,一つ感情が残る.

悔しい.

あなたとここで別れるのが悔しい.

あなたを含んでいるという理由で,私はこの世界が好きだった.

あなたのことが好きだったのだ.

それを,そもそも無理だったとしても,伝えることができずにこうやって無くなっていくのが悔しい.

だってどんな愛情だって,伝えられないこと以上の不幸ってないでしょう?

  • p84

さて俺も立派にならなくてはならない。

俺の立派とは何なのかという問題は、……まあ俺が解決するしかない。

  • p88

俺が思うに、経験に基づかない計画なんて単なる理想だ。

  • p89

経験値の通じない物事ってのは世界にたくさんあるし、読書もその一つということだ。読んでるのは天才たちの仕事で、他にないから残っているのだ。新しいことづくめの体験で、経験が役に立つはずもない。

  • p89

俺は君を食べるし、食べたし、今も食べてるよ

_

俺は君を守るために明るい方向を向いてまともなことを考えなくてはならない。

  • p167

ああ、終わったのだ。

これから終わることだが、終わっているし、ずっと終わり続けるのだ。

きっとずっと前から終わったことでもあるんだろう。

時間は関係ないことだ。

  • p179

負けず嫌いだった君が、この訳の分からない奴に負けたなんてことにはさせない。

俺が君を引き継ぐ。やってやる。

  • p181

「旦那様が他の女の子を救いにいっちゃうなんて言語道断だよ。その力は私と私の家庭に注いで欲しいんだ。結婚するんだったらね」

「……それが普通だよね」

「それが普通だよ」

  • p228

「斉藤は新しい場所で新しい関係を築く。俺はここでやりたいこととやらなきゃいないことがある。もう三十なんだから、そういうズレが致命的になるよ、きっと」

  • p256

「大事なことは、何でも、ここで今だよ」

  • p305

あんたを集める。僅かな欠片も残さずに。

そして全部抱きしめる。

まとめて抱え、私はあんたとともに光の中を行く。

出口へ。

  • p312